Doença de Fabry: quais são os sintomas desta doença genética rara?

A doença de Fabry pertence a um grupo de doenças muito raras, cuja incidência é inferior a 5 doentes por cada 10 000 habitantes.

Estas doenças são designadas por "doenças órfãs".

Uma vez que apenas uma percentagem muito pequena da população sofre destas doenças, não há pressão sobre as empresas farmacêuticas para que apoiem a investigação e o desenvolvimento de medicamentos para estas doenças raras.

É também o caso da doença de Fabry, cuja causa é conhecida, mas que, até à data, apenas dispõe de uma terapia sintomática ou de substituição.

A doença de Fabry está ligada ao cromossoma X. As mulheres têm dois cromossomas X no seu genoma e os homens um X e um Y.

Nesta doença congénita, há uma grande lesão em vários órgãos.

São causadas por um defeito metabólico na degradação dos glicoesfingolípidos, que são armazenados em quantidades elevadas nos lisossomas celulares (organelos que contêm enzimas) em todo o corpo.

Os órgãos do sistema cardiovascular e os rins são os mais afectados.

Os glicoesfingolípidos são, em termos simples, compostos de lípidos com um componente de hidratos de carbono. São derivados da ceramida.

Estes compostos químicos têm várias funções importantes no organismo, entre as quais, por exemplo, uma função estrutural nas membranas celulares, que são mais estáveis e mais fortes graças aos glicoesfingolípidos.

Encontram-se principalmente no cérebro, sob a forma de cerebrosídeos e gangliosídeos, mas também em alguns outros órgãos, como o fígado, o baço, os rins, os vasos sanguíneos e outros.

A incidência da doença de Fabry é de aproximadamente 1 em 40.000 casos, mas este número pode estar subestimado, uma vez que se trata de uma doença rara e o seu diagnóstico não é suficiente, sendo por vezes diagnosticada apenas após a morte do doente.

A doença afecta todas as raças e grupos étnicos. Os homens são mais gravemente afectados do que as mulheres, o diagnóstico é feito mais cedo e os homens não vivem tanto tempo com a doença como as mulheres.

A doença foi descrita pela primeira vez em 1898. Dois dermatologistas alemães, William Anderson e Johannes Fabry, observaram independentemente alterações cutâneas nos seus doentes, que designaram por angioqueratomas, pelo que a doença é também designada por doença de Fabry-Andersen na literatura mais antiga.

Outros cientistas e médicos eminentes também estudaram a doença. Por exemplo, Brady, no século XIX, explicou a causa do aumento da deposição de glicoesfingolípidos com base num defeito da enzima alfa-galactosidase. Kornreich e os seus colegas decifraram o código genético desta enzima, o que permitiu a sua preparação em laboratório.

Uma doença genética associada ao cromossoma sexual X significa que um gene no braço longo do cromossoma sexual X sofreu uma mutação.

Este cromossoma sexual codifica, entre outras coisas, proteínas para a produção de uma enzima lisossómica chamada alfa-galactosidase.

Nos homens, a doença é mais grave e eles tendem a ser afectados pela forma completa, porque têm apenas um cromossoma X afectado por uma mutação. Passam este cromossoma X mutado para a geração seguinte, para todas as suas filhas.

O cromossoma Y saudável é transmitido ao filho. Os filhos nunca herdam a doença do pai.

As filhas, por outro lado, herdam o cromossoma X mutado do pai e o cromossoma X saudável da mãe.

Uma mulher com dois cromossomas X também pode ser portadora se a sua descendência herdar um cromossoma X afectado pela mutação. Estatisticamente, metade da descendência receberá o gene saudável e a outra metade o gene mutado. Na vida real, depende do acaso.

Existem cerca de 200 mutações conhecidas deste gene que conduzem à doença de Fabry.

Quando a alfa-galactosidase é deficiente, o glicoesfingolípido acumula-se nos lisossomas (daí o nome "doença lisossomal"). O seu excesso prejudica a estrutura e a função dos órgãos do corpo.

Para além da disfunção lisossomal, o stress oxidativo e as perturbações nos canais celulares de cálcio e potássio também contribuem para os danos, causando uma desregulação entre a absorção e a produção de nutrientes.

Como resultado, o metabolismo energético da célula é perturbado, causando a sua morte.

A lesão dos vasos sanguíneos provoca uma diminuição do fornecimento de nutrientes e de oxigénio aos tecidos, que se tornam fibróticos, o que significa que os órgãos funcionais se transformam em massas fibrosas, endurecidas e inúteis.

Os sintomas da doença de Fabry dependem da variante e da função residual da enzima alfa-galactosidase, pelo que o quadro clínico é muito variável. Nem todos os doentes têm a mesma evolução da doença.

Por vezes, apenas alguns dos sintomas podem estar presentes, como é o caso das mulheres com um início mais tardio e formas mais ligeiras da doença.

Existem várias formas da doença de Fabry.

As variantes atípicas são subtipos em que a doença pode afectar predominantemente apenas um sistema de órgãos, por exemplo, o subtipo renal ou a variante cardíaca.

A forma clássica da doença de Fabry

Esta forma desenvolve-se quando a actividade da enzima alfa-galactosidase é inferior a 1% do normal.

Sintomas neurológicos

Os primeiros sintomas aparecem já na infância: as crianças sofrem da chamada acroparestesia, uma sensação desagradável de formigueiro, ardor e dor nos bordos das mãos e dos pés, especialmente nos dedos.

A causa destas sensações estranhas é a lesão das finas fibras nervosas periféricas. Os doentes podem senti-las todos os dias e ao longo do dia, agravando-se em ambientes com temperatura elevada, durante a febre, durante o exercício físico ou em situações de stress ou de exigência emocional.

O envolvimento dos vasos sanguíneos aumenta o risco de formação de coágulos com subsequente embolização para o cérebro. O doente sofre de dores de cabeça e tonturas frequentes.

Existe também um risco acrescido de acidente vascular cerebral súbito quando um coágulo oclui um vaso sanguíneo no cérebro, o que leva a um fornecimento insuficiente de sangue, ou seja, isquémia. Este é um dos riscos de morte da doença de Fabry.

Danos nos rins

Um dos danos mais graves é a perda da função renal - nefropatia.

A partir dos 20 anos de idade, os sinais laboratoriais de danos estão presentes no sangue e na urina, começando com microalbuminúria, ou seja, a presença das mais pequenas moléculas de proteína na urina.

À medida que a doença progride, os rins começam a "despejar" partículas maiores de proteínas na urina e desenvolve-se a proteinúria. Com uma função renal normal, as proteínas não estão presentes na urina porque os rins guardam-nas para as necessidades do organismo.

Esta doença agrava-se com a idade. Os glicoesfingolípidos acumulam-se gradualmente em todo o rim, nas células renais, nos túbulos renais, nos vasos sanguíneos e no músculo liso.

Estas alterações são, infelizmente, irreversíveis. Ocorre a glomeruloesclerose segmentar, ou seja, a perda progressiva e a fibrose da unidade renal mais importante, o glomérulo. As substâncias residuais azotadas, sobretudo a ureia, acumulam-se no sangue.

A fase final da doença é a insuficiência renal, na qual se verifica também a esclerose e a atrofia dos túbulos renais.

Os doentes nesta fase devem ser hemodialisados e preparados para a eventual necessidade de um transplante renal, o que ocorre entre os 40 e os 50 anos de idade.

Lesões das vias respiratórias

A acumulação de glicoesfingolípidos nos pulmões e nos brônquios provoca uma doença obstrutiva, que se manifesta por falta de ar em repouso e durante a actividade, pieira ao respirar, tosse crónica e bronquite frequente.

Deficiência cardiovascular

A lesão dos vasos sanguíneos e do coração é a causa mais comum de morte em doentes com doença de Fabry. Os glicoesfingolípidos depositam-se nas células que constituem o revestimento interno (endotélio) do coração.

Os doentes sentem dor atrás do esterno (angina) quando fazem esforço, ficam com falta de ar e correm o risco de sofrer lesões isquémicas do coração com subsequente enfarte do miocárdio e morte.

A remodelação do músculo cardíaco leva à chamada cardiomiopatia hipertrófica, em que o ventrículo esquerdo, em particular, fica mais espesso e aumentado. Este músculo espesso tem maiores necessidades nutricionais e é, por isso, mais propenso a isquémia.

Além disso, este músculo fibrotiza, perdendo assim a capacidade do coração de bombear eficazmente.

As válvulas cardíacas também são afectadas, sendo que a sua danificação provoca regurgitação ou prolapso da válvula mitral ou tricúspide.

As arritmias ou perturbações do ritmo cardíaco são um sintoma comum da doença de Fabry em pessoas jovens e activas na casa dos vinte anos, representando um risco elevado de morte súbita inexplicável numa pessoa jovem.

Até um quinto destes doentes tem um pacemaker implantado durante a sua vida.

Sintomas cutâneos

Os sintomas mais marcantes da doença de Fabry são os numerosos crescimentos cutâneos denominados angioqueratomas, que são formações semelhantes a verrugas.

Encontram-se mais frequentemente na zona entre o umbigo e os joelhos, nas coxas, virilhas e nádegas, sendo também visíveis alguns na boca.

As angiectasias são pequenos pontos vermelho-púrpura que se formaram devido ao alargamento de um pequeno vaso sanguíneo na pele cuja parede vascular enfraqueceu. O seu número aumenta com a idade.

Os doentes com doença de Fabry têm dificuldade em transpirar, um sintoma designado por hipoidrose ou anidrose. As células das glândulas sudoríparas da pele e o sistema nervoso autónomo que controla a secreção dessas glândulas estão danificados.

Como o doente não consegue regular a sua temperatura corporal, sofre de intolerância ao calor ou ao frio.

Sintomas gastrointestinais

As perturbações digestivas aparecem nos doentes em idade precoce e são causadas pelo aumento da deposição de glicoesfingolípidos nos gânglios autónomos do intestino e nos vasos abdominais.

Os doentes sofrem de diarreia frequente e dores abdominais, que ocorrem quando há um aumento da actividade intestinal, ou seja, especialmente após as refeições. Outros sintomas incluem inchaço, náuseas e vómitos. Os doentes sofrem, portanto, de inapetência e perdem peso significativamente.

Sintomas oculares

A doença de Fabry afecta significativamente os olhos e a visão do indivíduo, sendo típica a lesão da córnea do olho denominada córnea verticilada.

Caracteriza-se por formações em espiral na córnea que são visíveis quando examinadas com uma lâmpada de fenda por um oftalmologista.

Além disso, todos os doentes são afectados por opacidade da córnea.

Os danos vasculares no olho, especialmente nos vasos sanguíneos que alimentam a retina, podem causar diminuição da acuidade visual e até cegueira.

A catarata de Fabry é o nome dado a uma catarata subcapsular, em que o cristalino está obstruído com grânulos de lípidos em excesso.

Sintomas auditivos

As pancadas, assobios, zumbidos e outros sons desagradáveis que se ouvem nos ouvidos sem qualquer estímulo circundante chamam-se tinnitus e são o primeiro sinal de lesão auditiva.

Para além do órgão da audição, o ouvido interno alberga também o órgão do equilíbrio, que mantém a estabilidade do corpo.

Quando este é danificado, os doentes sofrem de tonturas e de perturbações da marcha, sendo frequentemente incapazes de manter o equilíbrio.

Outros sintomas

A deposição de glicoesfingolípidos nas paredes dos vasos linfáticos e dos gânglios linfáticos provoca uma drenagem linfática deficiente, o que provoca inchaços, sobretudo nos membros inferiores, mas também noutras partes do corpo, geralmente de forma assimétrica.

Priapismo é o termo usado para designar uma erecção dolorosa que ocorre sem excitação sexual ou que dura mais de 4 horas após a relação sexual.

Um sintoma importante que prejudica a qualidade de vida de quase todos os doentes é a diminuição do bem-estar psicológico, depressão, perturbações de ansiedade e até tendências suicidas.

Se os doentes tiverem, pelo menos, alguma actividade da enzima α-galactosidase, o quadro clínico da sua doença pode não estar completamente desenvolvido. Estas formas são designadas atípicas.

A doença afecta predominantemente um órgão, por exemplo, o coração, os rins, os olhos, etc. As primeiras manifestações aparecem mais tarde do que na forma clássica, normalmente após os 40 anos de idade.

A doença de Fabry é frequentemente diagnosticada nas suas fases mais avançadas, quando os principais sistemas de órgãos, o coração e o cérebro, já estão irreversivelmente afectados.

O diagnóstico de uma doença tão rara é um desafio, mas deve ser tido em conta durante o diagnóstico.

Um exame físico minucioso e a história do doente, com destaque para a história familiar, são fundamentais. É necessário ter cuidado se o doente referir mortes inexplicáveis de familiares mais jovens devido a eventos isquémicos, ataques cardíacos, problemas renais ou respiratórios, etc.

O exame deve centrar-se nestes sinais e sintomas:

• angioqueratomas na pele
• Angiectasia
• mãos secas, intolerância ao calor
• visão turva e enevoada, dioptrias elevadas
• perturbações do ritmo cardíaco
• aumento do coração no exame ECHO
• válvulas não contrácteis ou corroídas
• níveis elevados de creatinina no sangue acima do normal
• proteínas totais elevadas, sódio, presença de glicoesfingolípidos na colheita de urina de 24 horas
• ressonância magnética do cérebro
• angiografia dos vasos cerebrais
• exame dos pulmões e da expectoração (expectoração com tosse)
• gastrofibroscopia
• exame otorrinolaringológico e audiometria
• hemograma e bioquímica sanguínea
• exame do sedimento urinário
• aconselhamento psicológico ou psiquiátrico

Biópsias de órgãos

Trata-se de recolher uma amostra de tecido que é depois examinada ao microscópio, o que se designa por exame histológico.

Na doença de Fabry, as amostras são colhidas principalmente na pele, nos rins, no estômago, no coração ou nos pulmões.

É determinada a quantidade de depósitos acumulados de glicoesfingolípidos nas células.

Análise da actividade enzimática

Examina-se a actividade da enzima alfa-galactosidase A, que está inactiva na doença de Fabry.

Esta é detectada no plasma e nas células sanguíneas.

O teste enzimático mais moderno é o método fluorimétrico.

Genética

Os testes genéticos destinam-se a detectar mutações no gene Xq 22.

É importante que, aquando do primeiro diagnóstico, sejam efectuados testes genéticos a outros membros da família, o que acelera consideravelmente o diagnóstico e o tratamento.

Também é possível procurar a mutação genética antes do nascimento da criança, o que se designa por diagnóstico pré-natal.

O ADN é analisado a partir das vilosidades coriónicas, que são as partes da placenta que flutuam livremente no líquido amniótico e que contêm a informação genética do bebé. A amniocentese, a recolha do líquido amniótico, é efectuada às 14 semanas de gravidez e apenas nos rapazes.

O tipo clássico da doença de Fabry começa a manifestar-se nos rapazes muito cedo na infância. A idade média dos doentes com as primeiras dificuldades é de 3 a 10 anos.

Começam normalmente com acroparestesia das mãos e dos pés, desenvolvem também diminuição da transpiração, intolerância ao calor, febres frequentes e graves, crescimentos cutâneos e perturbações visuais.

O envolvimento dos rins tende a ser grave e começa logo entre os 20 e os 30 anos de idade.

Por volta dos 40 anos, os doentes desenvolvem problemas cardíacos e problemas neurológicos.

Nesta idade, os doentes já estão a fazer hemodiálise devido à insuficiência renal.

A causa de morte mais comum é o enfarte do miocárdio, seguido da insuficiência cardíaca e do acidente vascular cerebral isquémico súbito.

Graças ao tratamento sintomático e aos modernos métodos de diagnóstico ou análises genéticas, os doentes vivem actualmente até uma idade mais avançada.

O tempo médio de sobrevivência dos homens é de 50-60 anos, enquanto as mulheres afectadas vivem até aos 60-70 anos devido a uma incapacidade mais ligeira.