O que é a doença de Pompe, quais são os seus sintomas, causas e diagnóstico?

A doença de Pompe é uma doença que afecta os músculos de todo o corpo e cuja causa é a falta de uma enzima que perdeu a sua atividade devido a uma mutação genética.

Assim, grandes quantidades de glicogénio acumulam-se nas células, causando danos e perda gradual de massa muscular.

A doença torna-se fatal se os músculos respiratórios e o coração forem afectados.

Na literatura, esta doença pode ser referida por muitos outros nomes que são sinónimos, como deficiência de maltase ácida (AMD), glicogenose tipo II (GSD), glicogenose tipo II ou deficiência de alfa-glucosidase ácida.

No início do século XXI, com a introdução do teste de despistagem da gota de sangue seco e da terapêutica de substituição enzimática, deu-se um grande avanço no diagnóstico e no tratamento da doença de Pompe.

A doença manifesta-se por fraqueza muscular, que - se não for tratada - progride e encurta a esperança de vida do doente.

A doença foi descrita pela primeira vez em 1932 pelo holandês Johannes C. Pompe, que examinou ao microscópio os músculos de bebés que morreram de uma doença desconhecida no espaço de 7 meses após o nascimento. A caraterística comum da doença era um coração dilatado.

Pompe observou que, nos músculos desses bebés, se encontravam pequenos nódulos de polissacárido glicogénio.

Só vários anos mais tarde é que se descobriu a causa da deposição de glicogénio nos músculos, que era uma deficiência de uma determinada enzima.

Para além de patologista, Pompe foi também um combatente e opositor do fascismo, tendo sido executado durante a Segunda Guerra Mundial, como aviso a outros opositores do regime, pois na altura tinha apenas 44 anos.

Em sua homenagem, a doença foi baptizada de doença de Pompe.

A incidência mundial da doença é invulgar, com cerca de 1 em cada 40 000 pessoas a sofrerem da doença. No entanto, a distribuição geográfica da doença não é uniforme e existem algumas diferenças étnicas.

Na população afro-americana, a prevalência é ligeiramente superior, cerca de 1 em 14 000.

De facto, os números podem ser mais elevados, uma vez que muitas pessoas têm a doença mas ainda não foram devidamente diagnosticadas ou não sabem que a têm.

Em 2004, foi criado um registo global da doença de Pompe, com mais de 1200 doentes de 29 países registados.

A doença de Pompe é uma doença genética causada por uma mutação no gene de uma enzima chamada alfa-glucosidase ou sinónimo de maltase ácida, que interfere com o metabolismo dos hidratos de carbono.

O glicogénio é um polissacárido que se encontra armazenado como fonte de energia no fígado e nos músculos. A sua forma microscópica é ramificada, podendo ser considerado como uma escova de limpeza de garrafas.

Estas fibras ramificadas são constituídas por moléculas de glicose, que são a principal fonte de energia do organismo. Quando o organismo precisa de repor rapidamente a energia, "morde" o glicogénio.

Para decompor o glicogénio em glicose, o organismo criou a enzima alfa-glucosidase (GAA).

Se esta enzima tiver uma atividade reduzida ou estiver mesmo completamente ausente, o glicogénio não pode ser utilizado. O glicogénio não utilizado acumula-se no fígado, no coração e nos músculos esqueléticos, o que provoca uma doença muscular - miopatia - a principal caraterística da doença de Pompe.

O glicogénio que as células não podem utilizar é armazenado em organelos específicos chamados lisossomas. A acumulação de glicogénio desencadeia um processo celular chamado autofagia, no qual a célula se "come" a si própria.

A acumulação de lisossomas numa célula muscular também a danifica mecanicamente, perturbando o aparelho contrátil das fibras musculares.

Os músculos respiratórios são os mais afectados, mas ainda não se sabe porque é que isso acontece.

Para além da perda de massa muscular, esta doença envolve também lesões nos nervos.

O glicogénio acumula-se nas células de Schwann, que formam a bainha protetora do nervo, e nos plexos nervosos mioentéricos, responsáveis pela inervação parassimpática do tubo digestivo, que assegura a expulsão do conteúdo intestinal e a secreção de enzimas, ácidos e hormonas.

No SNC, o glicogénio acumula-se na medula espinal, no tronco cerebral e nas células gliais, mas o excesso de glicogénio acumulado nos nervos periféricos e no SNC não causa sintomas clínicos.

A doença é de hereditariedade autossómica recessiva, o que significa que os pais não têm de estar doentes, podem ser apenas portadores da mutação genética e a doença manifestar-se-á nos seus descendentes.

Cada indivíduo tem uma composição genética de 46 cromossomas, metade dos quais são herdados da mãe e a outra metade do pai.

Se ambos os pais forem portadores da mutação (aparentemente saudáveis), o seu filho tem um risco de 25% de desenvolver clinicamente a doença de Pompe, um risco de 50% de ser apenas portador do traço recessivo e uma probabilidade de 25% de ser completamente saudável.

Os sintomas da doença de Pompe variam desde uma evolução muito grave, rapidamente progressiva e fatal em recém-nascidos e bebés, até manifestações tardias na idade adulta com uma progressão lenta.

Existem três formas de doença de Pompe, que se dividem de acordo com a idade de início dos sintomas - formas infantil, juvenil e adulta.

O facto de a doença se manifestar imediatamente após o nascimento ou apenas na idade adulta depende da atividade da enzima GAA.

Nos recém-nascidos com sintomas da doença de Pompe, a atividade é quase nula. Na forma juvenil, a atividade da GAA varia entre 1% e 10%. Os doentes com a forma adulta têm uma atividade enzimática preservada de 5-30%.

Os doentes com a forma adulta da doença de Pompe são a maioria, aproximadamente 70%.

Forma infantil

Esta é a forma da doença com o quadro clínico mais grave e mais rapidamente progressivo. Uma criança com esta forma apresenta sintomas imediatamente após o nascimento.

Manifesta-se pela chamada síndrome do "bebé descaído", que se assemelha a uma boneca de trapos, com hipotonia e fraqueza muscular. O coração está extremamente aumentado (cardiomegalia), causando arritmias graves e insuficiência cardíaca.

Numa criança, podemos encontrar um fígado aumentado - hepatomegalia.

Os bebés morrem por volta de 1 ano de idade devido a insuficiência respiratória e cardíaca.

Forma juvenil

Este tipo de doença manifesta-se entre 1 e 18 anos de idade. Os primeiros sintomas podem ser um atraso no desenvolvimento motor grosseiro da criança, por exemplo, o início tardio da marcha.

Mais tarde, a criança é desajeitada, detesta o esforço físico e não quer brincar, correr ou fazer exercício físico tanto quanto os seus pares.

Mais tarde, nota-se uma hipotrofia dos músculos esqueléticos, especialmente dos membros superiores e do tronco.

Os músculos respiratórios também são afectados, o que provoca uma insuficiência respiratória, que pode ser um sinal precoce da doença em alguns doentes. A criança ou o adolescente já está muito ofegante durante uma atividade física ligeira, ao falar ou mesmo ao comer.

A evolução da doença é bastante progressiva. As crianças que adoecem por volta do 1 ano de idade morrem de insuficiência respiratória aos 6 anos. Se a doença se desenvolver mais tarde, em crianças mais velhas ou na adolescência, sobrevivem até à idade adulta jovem, até cerca dos 25 anos.

A forma adulta

Os primeiros sintomas da doença aparecem na 3ª-4ª década de vida, podendo surgir sintomas ligeiros ao longo da vida, tais como uma fraca tolerância ao subir escadas e colinas e uma incapacidade de gerir períodos mais longos de caminhada, corrida de resistência e outras actividades.

A maioria das pessoas com estes sintomas não procura assistência médica.

Mais tarde, são visíveis alterações físicas, como omoplatas salientes, escoliose, membros emaciados devido a músculos atrofiados, andar em pato, coluna sacral encurvada, dificuldade em levantar-se de uma posição sentada, entre outras.

Metade dos doentes só recorre ao médico quando tem dificuldade em respirar, primeiro apenas durante actividades ligeiras, depois também em repouso.

Nesta forma, há apenas um ligeiro ou nenhum envolvimento do coração.

As dificuldades mais comuns dos doentes com doença de Pompe:

• Incapacidade de subir escadas e colinas.
• fraqueza ao levantar-se de uma cadeira
• marcha instável, também chamada marcha de pato ou miopia
• tropeçar ao andar e quedas frequentes
• fraqueza ao levantar os braços acima da cabeça, incapacidade de segurar as mãos ao pentear e lavar o cabelo
• problemas ao correr
• dores e cãibras musculares
• omoplatas salientes
• escoliose da coluna vertebral
• falta de ar rápida durante a atividade física e o exercício
• dificuldade em respirar durante o sono, apneia do sono
• infecções recorrentes das vias respiratórias superiores
• acordar com dores de cabeça
• cansaço diurno importante
• fraqueza dos músculos mastigatórios durante a mastigação, dificuldade em engolir os alimentos
• língua desajeitada
• fala arrastada
• refluxo gastroesofágico

Quadro clínico

No diagnóstico da doença de Pompe, o quadro clínico caraterístico da doença é decisivo. Nos bebés, os sintomas são imediatamente visíveis. A fraqueza muscular generalizada e o baixo tónus muscular são os principais sintomas que alertam para a doença.

Nas formas juvenil e adulta, os sintomas podem não se manifestar de forma evidente, podendo surgir gradualmente.

É importante refletir sobre o diagnóstico de outras causas de fraqueza muscular, por exemplo, várias formas de distrofias musculares, miosite, miopatias metabólicas, etc.

Análise bioquímica do sangue

Em amostras de sangue, encontram-se níveis extremamente elevados de creatina quinase (CK), uma enzima que se encontra no citoplasma das células, especialmente no músculo esquelético, no coração e no cérebro.

Encontram-se níveis elevados no sangue quando as células musculares estão danificadas, quando o miocárdio está danificado, por exemplo, após um ataque cardíaco, ou quando a barreira hemato-encefálica está danificada.

No entanto, não é um marcador específico. Os seus valores também podem estar elevados após um esforço muscular extremo, após injecções intramusculares, após traumatismos, em doenças renais e também noutras doenças musculares, como as distrofias musculares.

Exame electromiográfico

A eletromiografia (EMG) é um exame neurológico auxiliar que fornece informações sobre a atividade eléctrica dos músculos e que, para além de diagnosticar doenças musculares, é também utilizada na investigação de muitas doenças neurológicas.

Neste exame, uma agulha é introduzida no músculo e utilizada como elétrodo. É enviado um impulso elétrico fraco para a parte do músculo que está a ser examinada, o que irrita a fibra nervosa adjacente, que se manifesta como um tique muscular.

O resultado é apresentado no monitor sob a forma de curvas.

Na doença de Pompe, são observadas várias patologias não específicas das curvas EMG. O resultado deve ser sempre correlacionado com outros exames.

Biópsia muscular

A biopsia muscular, ou seja, a remoção cirúrgica de um pedaço de músculo e o seu exame histopatológico ao microscópio, é essencial para o diagnóstico da doença de Pompe.

No entanto, nem todos os músculos estão igualmente danificados, pelo que é possível um resultado falso negativo se a amostra for colhida de um músculo que não esteja danificado pela acumulação de glicogénio.

Prova de atividade enzimática

Um teste muito específico para provar o diagnóstico da doença de Pompe é a demonstração de uma atividade reduzida ou ausente da enzima alfa-glucosidase.

São examinados os tecidos que contêm lisossomas - organelos celulares nos quais se acumulou glicogénio - e o material adequado inclui sangue com linfócitos, pele ou fibras musculares obtidas por biopsia.

Um método relativamente moderno é a determinação da atividade da enzima alfa-glucosidase a partir de uma gota de sangue seco. Este teste foi inventado em 2001 e a sua simplicidade torna-o adequado para o rastreio, ou seja, para a procura ativa de doentes com doença de Pompe.

Em caso de positividade, o diagnóstico deve ser confirmado através do exame da enzima GAA a partir de linfócitos, fibroblastos, músculos ou testes genéticos.

Teste genético

Trata-se de uma análise do ADN que detecta a presença de uma mutação no gene da alfa-glucosidase. Atualmente, são conhecidas cerca de 300 mutações genéticas que podem afetar este gene e causar uma deficiência de GAA.

A evolução da doença de Pompe depende de vários factores:

• a forma da doença
• a atividade da enzima GAA
• a idade em que aparecem os primeiros sintomas
• diagnóstico correto e tratamento adequado

A forma mais grave é a infantil, que se caracteriza por uma atividade quase nula da enzima alfa-glucosidase.

Apenas 20% das crianças com doença de Pompe vivem mais de 1 ano, morrendo de insuficiência respiratória ou cardíaca.

Pelo menos alguma atividade da GAA está presente nas formas juvenil e adulta, pelo que a evolução pode não ser tão rapidamente progressiva como na forma infantil.

O maior risco que encurta a vida dos doentes com esta doença é o envolvimento dos músculos respiratórios. Em média, os doentes têm de ser colocados em ventilação pulmonar artificial entre os 30 e os 50 anos de idade.

Estudos observacionais mostraram que decorre uma média de 15 anos entre os primeiros sintomas e a introdução da ventilação.

A progressão da doença é, por conseguinte, variável, sendo que a maioria dos doentes fica gradualmente limitada a uma cadeira de rodas e necessita da assistência de outra pessoa ao longo do dia.

A insuficiência respiratória é a causa mais comum de morte.